Strategický, hospodársky, kultúrny a spoločenský význam Košíc v 14. a 15. storočí zabezpečil mestu vedúce postavenie v celom Uhorsku i v združení východoslovenských miest (Košice, Levoča, Bardejov, Prešov a Sabinov). V Košiciach sídlila Kráľovská komora, Tridsiatkový úrad, Soľná komora,najvyšší kapitán Predtisia, metropolné cechy a pozdejšie ďalšie úrady a hospodárske i kultúrne inštitúcie.
Okolo roku 1480 sa počet obyvateľov Košíc pohyboval okolo 10 000. Na vtedajšie časy to bolo jedno z najväčších stredoeurópskych miest. Mnohé výsady dostalo mesto ešte za panovania Žigmunda Luxemburského, ktorého podporovalo v jeho vojenských akciách.
Košice zohrali významnú úlohu aj v nástupníckych bojoch o uhorský trón, kedy Ján Jiskra z Brandýsa zastupoval záujmy neplnoletého kráľa Ladislava Pohrobka. Ako kapitán východoslovenskej oblasti a banských miest obsadil Jiskra Košice a odtiaľ viedol boje proti maďarským oddielom Jána Hunyadyho i proti poľským vojskám Vladimíra III. Zachovaný nápis pod kráľovským oratóriom v košickom dóme, ktorý dal napísať v roku 1440, dokumentuje verejnú prísahu vernosti kráľovi. Za Jiskrovej vlády v Košiciach boli dokončované aj práce na Košickom Dóme a dostavaná jeho severná veža. Košice sa tešili priazni a pozornosti aj kráľa Mateja Korvína, ktorí bol taktiež štedrým podporovateľom dostavby košického Dómu sv. Alžbety. V období jeho vlády dokončili južnú vežu a pristavali bočné kaplnky.
V rokoch 1490-1491 boli mesto, jeho hradby, Dóm, ako aj predmestia poškodené dlhým obliehaním vojsk poľského kráľoviča Jána Alberta. V tomto desaťročí 15.storočia sa zastavuje vrcholenie konjunktúry Košíc. Mesto postihli v prvej polovici 16.storočia vojny medzi Ferdinandom Habsburským a Jánom Zápoľským, ktoré sa začas odohrávali priamo pod jeho hradbami (1528, 1536). Zápoľský obsadil Košice, čím ich odrezal od východoslovenského zázemia. Habsburgovia presťahovali centrálne úrady do Prešova. Zápoľský zveril mestskú správu potiským Maďarom, krorí sa uchýlili do Košíc pred Turkmi.
Po vojnových pohromách postihla mesto aj živelná pohroma. Dňa 13. apríla 1556 zachvátil Košice obrovský požiar. Popolom ľahli kostoly a kláštory, radnica, mestské brány a bašty, drevené časti vnútorného opevnenia, vonkajšie palisády, obranné zariadenia, ako aj celé ulice v južnej a západnej časti mesta. Mesto Košice i jeho obyvatelia vychádzali postupne na mizinu, a tak mestská rada bola nútená poprosiť panovníka o oslobodenie od daní a poplatkov na 8 rokov. Obnoviť poškodené opevnenia mesta bolo možné len za výdatnej pomoci Prešova, Levoče, Bardejova a Šarišskej stolice.
